Cagrilintide minangka peptida sintetik sing niru tumindak amylin, hormon sing disekresi dening pankreas sing ngatur tingkat glukosa getih lan napsu.Iki kasusun saka 38 asam amino lan ngandhut ikatan disulfida.Cagrilintide ikatan karo reseptor amylin (AMYR) lan reseptor kalsitonin (CTR), yaiku reseptor sing digandhengake karo protein G sing ana ing macem-macem jaringan, kayata otak, pankreas, lan balung.Kanthi ngaktifake reseptor kasebut, cagrilintide bisa nyuda asupan panganan, nyuda tingkat glukosa getih, lan nambah pengeluaran energi.Cagrilintide wis diteliti minangka perawatan potensial kanggo obesitas, kelainan metabolisme sing ditondoi dening keluwihan lemak awak lan tambah risiko diabetes, penyakit kardiovaskular, lan kanker.Cagrilintide wis nuduhake asil sing janjeni ing studi kewan lan uji klinis, nuduhake penurunan bobot awak sing signifikan lan kontrol glikemik sing luwih apik ing pasien obesitas kanthi diabetes jinis 2 utawa tanpa diabetes.
Gambar 1. Model homologi cagrilintide (23) kaiket AMY3R.(A) Bagian N-terminal saka 23 (biru) dibentuk dening amphipathic a-helix, dikubur jero ing domain TM saka AMY3R, dene bagean C-terminal diprediksi nganggo konformasi lengkap sing ngiket bagean ekstraselular. reseptor.(29,30) Asam lemak sing ditempelake ing N-terminus 23, residu prolin (sing nyuda fibrilasi), lan amida terminal C (penting kanggo ikatan reseptor) disorot ing representasi tongkat.AMY3R kawangun dening CTR (abu-abu) kaiket RAMP3 (receptor-activity modifying protein 3; oranye).Model struktural digawe nggunakake struktur cithakan ing ngisor iki: struktur kompleks CGRP (reseptor kaya reseptor kalsitonin; kode pdb 6E3Y) lan struktur kristal apo saka balung mburi 23 (kode pdb 7BG0).(B) Zoom munggah 23 nyorot ikatan disulfida terminal N, jembatan uyah internal antarane residu 14 lan 17, "motif zipper leucine," lan ikatan hidrogen internal antarane residu 4 lan 11. (diadaptasi saka Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Analog Amylin Akting. J Med Chem. 2021 Agustus 12;64(15):11183-11194.)
Sawetara aplikasi biologis cagrilintide yaiku:
Cagrilintide bisa ngowahi aktivitas neuron ing hipotalamus, wilayah otak sing ngontrol napsu lan keseimbangan energi (Lutz et al., 2015, Front Endokrinol (Lausanne)).Cagrilintide bisa nyandhet tembak neuron orexigenic, sing ngrangsang keluwen, lan ngaktifake neuron anorexigenic, sing nyuda rasa keluwen.Contone, cagrilintide bisa nyuda ekspresi neuropeptide Y (NPY) lan agouti-related peptide (AgRP), loro peptida orexigenic kuat, lan nambah ekspresi proopiomelanocortin (POMC) lan transkrip kokain lan amphetamine-regulated (CART), loro. peptida anorexigenic, ing nukleus arcuate saka hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide uga bisa nambah efek kenyang saka leptin, hormon sing menehi sinyal status energi awak.Leptin disekresi dening jaringan adipose lan ngiket reseptor leptin ing neuron hipotalamus, nyegah neuron orexigenic lan ngaktifake neuron anorexigenic.Cagrilintide bisa nambah sensitivitas reseptor leptin lan potentiate leptin-induced aktivasi transduser sinyal lan aktivator transkripsi 3 (STAT3), faktor transkripsi sing mediasi efek leptin ing ekspresi gen (Lutz et al., 2015, Front Endokrinol (Lausanne)) .Efek kasebut bisa nyuda asupan panganan lan nambah pengeluaran energi, sing nyebabake bobot awak.
Gambar 2. Asupan panganan ing tikus sawise administrasi subkutan Cagrilintide 23. (diadaptasi saka Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Pangembangan Cagrilintide, Analog Amylin Long-Acting. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide bisa ngatur sekresi insulin lan glukagon, loro hormon sing ngontrol tingkat glukosa getih.Cagrilintide bisa nyegah sekresi glukagon saka sel alfa ing pankreas, sing nyegah produksi glukosa sing berlebihan dening ati.Glukagon minangka hormon sing ngrangsang pemecahan glikogen lan sintesis glukosa ing ati, nambah tingkat glukosa getih.Cagrilintide bisa nyuda sekresi glukagon kanthi ikatan karo reseptor amylin lan reseptor kalsitonin ing sel alfa, sing digandhengake karo protèin G inhibitor sing nyuda tingkat adenosin monofosfat (cAMP) siklik lan influks kalsium.Cagrilintide uga bisa nambah sekresi insulin saka sel beta ing pankreas, sing nambah penyerapan glukosa dening otot lan jaringan adipose.Insulin minangka hormon sing ningkatake panyimpenan glukosa minangka glikogen ing ati lan otot, lan konversi glukosa dadi asam lemak ing jaringan adipose, nyuda tingkat glukosa getih.Cagrilintide bisa ningkatake sekresi insulin kanthi ikatan karo reseptor amylin lan reseptor kalsitonin ing sel beta, sing digandhengake karo protein G stimulasi sing nambah tingkat cAMP lan influx kalsium.Efek kasebut bisa nyuda tingkat glukosa getih lan nambah sensitivitas insulin, sing bisa nyegah utawa nambani diabetes tipe 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide uga bisa mengaruhi fungsi osteoblas lan osteoklas, rong jinis sel sing melu pembentukan lan resorpsi balung.Osteoblas tanggung jawab kanggo ngasilake matriks balung anyar, dene osteoklas tanggung jawab kanggo ngrusak matriks balung lawas.Keseimbangan antara osteoblas lan osteoklas nemtokake massa lan kekuatan balung.Cagrilintide bisa ngrangsang diferensiasi lan aktivitas osteoblast, sing nambah pembentukan balung.Cagrilintide bisa ikatan karo reseptor amylin lan reseptor calcitonin ing osteoblas, sing ngaktifake jalur sinyal intraselular sing ningkatake proliferasi osteoblast, kaslametan, lan sintesis matriks (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Cagrilintide uga bisa nambah ekspresi osteocalcin, penanda pematangan lan fungsi osteoblast (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide uga bisa nyandhet diferensiasi lan aktivitas osteoklas, sing nyuda resorpsi balung.Cagrilintide bisa ikatan karo reseptor amylin lan reseptor calcitonin ing prekursor osteoklas, sing nyegah fusi kasebut dadi osteoklas diwasa (Cornish et al., 2015).Cagrilintide uga bisa nyuda ekspresi asam fosfatase tahan tartrate (TRAP), penanda aktivitas osteoklas lan resorpsi balung (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Efek kasebut bisa ningkatake kapadhetan mineral balung lan nyegah utawa nambani osteoporosis, sawijining kondisi sing ditondoi kanthi massa balung sing kurang lan risiko patah tulang (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
